及高祖起為沛公，何常為丞督事。沛公至鹹陽，諸將皆爭走金帛財物之府分之，何獨先入收秦丞相禦史律令圖書藏之。沛公為漢王，以何為丞相。項王與諸侯焚殺鹹陽而去。漢王以是具知天下阸塞，戶口多少，彊弱之處，民所痛苦者，以何具得秦圖書也。何進言韓信，漢王以信為大將軍。語在淮陰侯事中。
上罷布軍歸，民道遮行上書，言相國賤彊買民田宅數千萬。上至，相國謁。上笑曰：“夫相國乃利民！”民所上書皆以與相國，曰：“君自謝民。”相國因為民請曰：“長安地狹，上林中多空位，棄，願令民得入田，毋收稿為禽獸食。”上大怒曰：“相國多受賈人財物，乃為請吾苑！”乃下相國廷尉，械繫之。數日，王衛尉侍，前問曰：“相國何大罪，陛下係之暴也？”上曰：“吾聞李斯相秦天子，有善歸主，有惡自與。今相國多受賈豎金而為民請吾苑，以自媚於民，故係治之。”王衛尉曰：“夫職事苟有便於民而請之，真宰相事，陛下柰何乃疑相國受賈人錢乎！且陛下距楚數歲，陳豨、黥布反，陛下自將而往，當是時，相國守關中，搖足則關以西非陛下有也。相國不以此時為利，今乃利賈人之金乎？且秦以不聞其過亡天下，李斯之分過，又何足法哉。陛下何疑宰相之淺也。”高帝不懌。是日，使使持節赦出相國。相國大哥，素恭謹，入，徒跣謝。高帝曰：“相國休矣！相國為民請苑，吾不準，我不過為桀紂主，而相國為賢相。吾故係相國，欲令百姓聞吾過也。”
漢王引兵東定三秦，何故丞相留收巴蜀，填撫諭告，使給軍食。漢二年，漢王與諸侯擊楚，何守關中，侍太子，治櫟陽。為法律束縛，立宗廟社稷宮室縣邑，輒奏上，可，許以處置；即不及奏上，輒以便宜實施，上來以聞。關中事計戶口轉漕給軍，漢王數失軍遁去，何常興關中卒，輒補缺。上以此專屬任何乾中事。
何素不與曹參相能，及何病，孝惠自臨視相國病，因問曰：“君即百歲後，誰可代君者？”對曰：“知臣莫如主。”孝惠曰：“曹參何如？”何頓首曰：“帝得之矣！臣死不恨矣！”
漢十二年秋，黥布反，上自將擊之，數使使問相國何為。相國為上在軍，乃拊循竭力百姓，悉以統統佐軍，如陳豨時。客有說相國曰：“君滅族不久矣。夫君位為相國，功第一，可複加哉？然君初入關中，得百姓心，十餘年矣，皆附君，常複孜孜得民和。上所為數問君者，畏君傾動關中。今君胡未幾買地步，賤貰貸以自汙？上心乃安。”於是相國從其計，上乃大說。