漢獻帝延康元年（220年），曹丕篡漢自主。魏黃初二年（221年），群臣聽到漢獻帝被害的動靜，勸已成為漢中王的劉備即位為帝，劉備不承諾，諸葛亮用耿純遊說劉秀即位的故事勸劉備。因而劉備才承諾，任諸葛亮為丞相、錄尚書事，假節；同年張飛被害，諸葛亮領司隸校尉一職。[15]
諸葛亮
建興十二年（234年）仲春，諸葛亮率雄師出斜穀道，據武功五丈原（今陝西省岐山南），屯田於渭濱，與司馬懿對於渭南，並約吳國共同出兵。期間諸葛亮既頻頻遣使者下戰書，又致巾幗婦人之飾，以激憤司馬懿，但司馬懿忍辱扼守不出，並以“千裡請戰”的奇策停歇將怒。
這六次用兵，出祁山隻要兩次；第四次是魏軍主動打擊，蜀軍戍守，因為連日大雨，山洪發作，沖毀棧道，蜀魏並未交兵。[27]
建興九年（231年）仲春，諸葛亮率雄師攻祁山，始以木牛運。時曹真病重，司馬懿都督關中諸將出拒。諸葛亮割麥於上邽（今甘肅省天水縣）。司馬懿追亮至鹵城（今甘肅省天水市與甘穀之間），掘營自守，有“畏蜀如畏虎”之譏。
諸葛亮
諸葛亮
白帝城
章武二年（222年）八月，劉備在東征奪回荊州的途中被打敗，撤退至永安，諸葛亮大歎：“可惜法正故去，不然必能禁止陛下東征之舉。”至章武三年（223年）仲春，劉備病重，召諸葛亮到永安，與李嚴一起拜托後事，劉備對諸葛亮說：“你的才氣是曹丕的十倍，必然能夠安設國度，終可成績大事。如果嗣子（劉禪）能夠幫助，便幫助他；如果他冇有才調，你能夠自行取度。”諸葛亮涕零地說：“臣必然竭儘股肱的力量，報儘忠貞的骨氣，直到死為止！”劉備又要劉禪視諸葛亮為父。
八月，諸葛亮病故於五丈原（
諸葛亮北伐情勢
白帝城
諸葛亮北伐情勢
諸葛亮乃分兵屯田，在魏國境內與魏國百姓共同種糧自給自足，籌算耐久駐紮下去，但諸葛亮卻因過於勞累而病重。[24]
諸葛亮
病逝五丈原
建興六年（228年）春，諸葛亮事前揚聲走斜穀道取郿，讓趙雲、鄧芝設疑兵吸引曹真重兵，本身率雄師攻祁山。隴右的南安、天水和安寧三郡反魏附蜀，關中震響。魏明帝西鎮長安，命張郃帶領步騎五萬人前去，大破馬謖於街亭。而同時趙雲寡不敵眾，得勝於箕穀。諸葛亮乃拔西縣千餘家返回漢中。第一次北伐失利。[19]